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2018年,国产PD-1上市,为国内新药市场注入一剂强心针。未来创新药研发能力对企业价值的影响将更加突出,国产创新药也重新成为国人关注的焦点。未来一年,都有哪些值得期待的新药呢?
01化药篇
02生物药篇
其中最令人关注的要数九价宫颈癌疫苗了。
宫颈癌疫苗有可能是国内大众最为关注和最具话题的新药品种,甚至可以说,宫颈癌疫苗在中国的申报上市推动了中国药品申报领域改革。从二价疫苗在中国的8年研发历程,到九价人乳头瘤病毒疫苗8天过会,体现了药监部门对于药品进口审核思路的大幅变革。鉴于九价疫苗更为全面的保护性,因此对于国内适龄女性而言,首选的宫颈癌疫苗自然是九价疫苗。九价疫苗上市后,大众都关心什么时候可以使用该产品,而目前九价疫苗的供给还存在巨大问题,不久前深圳市第二批九价疫苗接种摇号结果“中签率”仅为1.21%。
Larotrectinib是最近医学网站甚至普通大众朋友圈刷屏的品种。Larotrectinib的上市使得其研发公司LOXO Oncology(日前刚被礼来高价收购)的股价短时间从10美元涨到200美元。2018年NEJM的一篇关于Larotrectinib的研究显示,该药针对带有NTRK融合基因的癌症患者有效率为75%;用药一年之后,在有效的患者中,71%的患者依然有效。NTRK基因(神经营养因子受体酪氨酸激酶基因)被认为是一种癌变基因,可以编码TRK家族蛋白,而TRK蛋白的高表达往往与癌症密切相关。Larotrectinib作为首个获批的TRK家族蛋白是酪氨酸激酶,可以有效抑制TRK蛋白表达,故对于存在NTRK融合基因的恶性肿瘤都有强大的治疗效果。有研究显示,对于存在NTRK融合基因的儿童肿瘤患者有效率甚至高达93%。不过,尽管Larotrectinib是一个突破性创新品种,却并非朋友圈上宣称的“神药”,耐药是一个值得关注的问题。更为重要的是,该药的覆盖人群非常狭窄,存在NTRK融合基因的癌症人群比例很可能不及1.5%。
对于“肝友”们而言,2018年有多个非常有突破性价值的品种获批,最受关注的无疑是丙酚替诺福韦,也就是医生和部分乙肝患者期待的TAF。
替诺福韦作为高耐药基因核苷类似物已经成为乙肝治疗的重要选择,但其存在的肾毒性和骨髓毒性会影响产品的长期使用。与替诺福韦相比,TAF在血浆中的稳定性更好,达到细胞内相同活性代谢产物(TFV-DP)浓度所需的给药剂量TAF不及替诺福韦的1/10,从而大幅降低了给药剂量。144周的长期临床观察也显示,尽管两药的抗病毒作用相近,但TAF具有更高的肾脏和骨髓安全性。
2018年,除了TAF,吉利德的另一个肝病药物索磷布韦维帕他韦也获批进入中国。索磷布韦维帕他韦也就是一般被称为的“吉三代”,与索磷布韦以及“吉二代”(索磷布韦雷迪帕韦)相比,“吉三代”作为全基因型丙肝用药,可以针对所有丙肝人群,拥有更广的适用人群。同时,“吉三代”也是目前国内唯一的全基因型丙肝单一口服制剂,更便于临床使用。目前影响该产品使用最关键因素应该是售价和医保。
在国内,肝癌多数都是病毒性肝炎诱发的,因此对于晚期“肝友”而言,也非常关注靶向抗肝癌药物。2018年卫材的仑伐替尼在美国增加获批了肝细胞癌(HCC)适应症,国内原发性肝细胞癌也同年获批,成为近十余年来第一个获批的针对肝癌的靶向药物。仑伐替尼属于多靶点酪氨酸激酶抑制剂,对VEGFR、PDGFR、cKit等均有作用。针对中国肝癌人群的临床研究结果显示,与对照组索拉非尼相比,OS和mPFS提升超过5个月,客观缓解率更是达到21.5%,显著高于索拉非尼的8.3%。对于国内广大乙肝相关性肝癌,仑伐替尼无疑是一个更可靠的治疗药物。
肺癌的发生与一系列基因异常突变有关,其中最常见的无疑是EGFR。当然,ALK也是目前较为关注的一个位点,约5%的肺癌被认为与ALK突变有关。克唑替尼是第一个获批的ALK抑制剂,对ALK突变的肺癌有不错的治疗效果,但对于脑转移控制以及耐药问题解决并不理想。
在此背景下,2018年塞瑞替尼和阿来替尼两个第二代ALK抑制剂相继获得中国药监局批准。与克唑替尼相比,塞瑞替尼和阿来替尼拥有更高的靶向性,同时对于脑转移和耐药有更好的控制,无进展生存期也显著延长。
除此之外,2018年FDA还批准了被誉为第三代ALK抑制剂的Lorlatinib。该药可以更好地通过血脑屏障,加强对于肺癌脑转移的控制,颅内缓解率可以达到75%。对于首次采用ALK抑制剂治疗的患者,Lorlatinib的客观缓解率甚至可以达到90%,是目前作用最强大的ALK抑制剂。对于辉瑞来说,Lorlatinib有望重新夺取由于二代药物替换克唑替尼导致其丢失的ALK抑制剂药物市场。
2018年,FDA仅批准了1个PD-1类药物,即再生元的PD-L1单抗Cemiplimab;而NMPA一共批准了4个PD-1抑制剂,对于国内临床医生而言,几乎同一时间就有了4个PD-1药物可供选择。
2018年6月,纳武利尤单抗(也就是“O药”)率先获得了NMPA的审批,成为首个在国内上市的PD-1抑制剂。1个月后,帕博利珠单抗(也就是“K药”)紧跟着获批。两个药物将继续在中国展开“OK”之争。考虑到中国患者的承受力,加之国产PD-1的竞争,“O药”“K药”进入中国都采取了较低定价策略,其定价显著低于美国,同时辅助的赠药活动可以进一步降低医疗负担。
2018年的最后1个月,君实生物的特瑞普利单抗以及信达生物的信迪利单抗获得了NMPA的批准。相比于2014年纳武利尤单抗获批上市,其差距仅有4年,这也显示出中国自主创新药正在加快追赶全球的步伐。
不过,对于那些还在布局并且产品甚至都还没获得临床批件的企业而言,PD-1过热已经不可避免,未来PD-1领域将有不少于5个进口产品,自主创新药还有10余个处于临床研究阶段的品种。因此,如果没有差异化的优势,进入该领域无疑将困难重重。
血小板减少症包括原发及继发性,其中原发免疫性血小板减少症(ITP)是最常见的疾病类型。尽管对于多数病人,免疫球蛋白以及皮质激素是有效的治疗方案,但依然有众多患者对这些药物不敏感或不耐受,因此临床也非常期待其他治疗药物。
2018年,NMPA批准了艾曲泊帕,该药是首个在国内获批的口服非肽类促血小板生成素受体激动剂(TPO-RA)。实际上,该药在2008年就获得了FDA的批准,用于ITP的治疗。
2018年FDA则批准了3个血小板减少症用药,其中两个药物被认为是第二代TPO-RA,分别是盐野义的Lusutrombopag以及多瓦制药的Avatrombopag,其中后者已经被复星引入中国。
而鉴于包括ITP在内的多种血小板减少症更主要的原因不是血小板生成不足,而是血小板被破坏,因此另一个获批的Fostamatinib值得期待。Fostamatinib是口服Syk抑制剂,通过阻断抗血小板自身抗体从而阻止其破坏患者血小板。考虑到起效时间,该药应该主要针对慢性血小板减少症。
单克隆抗体在肿瘤、血液及自身免疫领域已经成为重要的治疗药物。此外,在一些慢性多发病领域,单抗的研发也比较活跃。随着新药获批,高胆固醇血症以及偏头痛领域也都跨入单抗治疗时代。
2018年8月,安进的依洛尤单抗获得NMPA的批准,较其美国获批晚了恰好3年。该药是首个在国内获批的PCSK9抑制剂。面对越来越多的高血脂患者,他汀类药物也有些力不从心,对于部分他汀类药物效果不佳的人群,新机制药物无疑是一个期望。PCSK9是人肝细胞中存在的一种蛋白酶,抑制PCSK9可以有效降低患者低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。
对于ER+乳腺癌,最常用的依然是内分泌药物治疗,但对于耐药人群往往缺乏有效治疗手段。不过,CDK4/6抑制剂的出现,为患者带来了新的机会。研究认为,CDK4/6抑制剂可阻断CDK4/6激酶活性,恢复细胞周期控制,阻断肿瘤细胞增殖,从而抑制乳腺癌细胞的扩增。2015年,辉瑞的哌柏西利获得FDA的批准,成为首个获批的选择性CDK4/6抑制剂,此后Ribociclib和Abemaciclib也相继获批。
2018年,哌柏西利获得NMPA的批准。与来曲唑等内分泌药物相比,哌柏西利中位无进展生存期可以延长10个月,同时对于耐药患者而言,哌柏西利无疑也是一个机会。
2018年,国内首个自主研发的抗艾药物前沿生物的艾博卫泰获得了NMPA的批准,该药被定为一线药物无效的二线药物选择,并且只需每周给药1次。但考虑到需要联合多种每日需给药的其他药物,故依从性提升有限。
对于艾滋病患者而言,基于恩曲他滨联合丙酚替诺福韦(“FTC+TAF”)为主的治疗方案已成为一线治疗选择。而随着吉利德的抗艾滋病“四合一”药物艾考恩丙替获批,国内艾滋病患者有了更好的治疗药物。作为目前全球最畅销的抗艾药物,艾考恩丙替除了包含“FTC+TAF”,还包括整合酶抑制剂艾维雷韦以及抗癌增效剂Cobicistat。
2018年,FDA则批准了吉利德的更新一款抗艾滋病药物Biktarvy。该药同样以“FTC+TAF”为基础,但与“四合一”不同,该药选择新一代整合酶抑制剂Bictegravir。与艾维雷韦相比,Bictegravir拥有更好的抗耐药属性、半衰期更长,同时不需要抗癌增效剂,故该药是目前最理想的抗艾药物之一。鉴于此,2018年一项市场分析结果预测到2024年Biktarvy将成为全球最畅销的抗艾药物,年销售额达61亿美元。